L’eziologia della sindrome autistica: lo stato dell’arte della ricerca neurobiologica

Relazione al convegno promosso dalla Regione Marche L’autismo nelle Marche. Verso un progetto di vita, Senigallia 11 aprile 2003

P. Curatolo, MC. Porfirio, S.Pennacchia, Cattedra di Neuropsichiatria infantile, Università di Tor Vergata, Roma,

E mail: curatolo@uniroma2.it

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L’autismo è un disturbo comportamentale complesso caratterizzato da comportamenti stereotipati e difficoltà nell’interazione sociale e nella comunicazione. La maggior parte (80%) dei bambini con autismo ha anche difficoltà cognitive. Il ruolo di alcuni fattori ambientali è attualmente dibattuto, ma esistono numerose evidenze che la componente genetica in questo disturbo eserciti un ruolo di fondamentale importanza. Molte teorie patogenetiche sono state preposte e sembrano avere un ruolo in almeno alcuni sotto-fenotipi nella patogenesi della sindrome autistica: disturbo nello sviluppo di alcune strutture cerebrali, disfunzioni dei neurotrasmettitori a livello del sistema nervoso centrale, anomalie immunologiche, processi autoimmuni, disturbi del metabolismo purinico, ecc.

Dal punto di vista neuropatologico, gli studi autoptici condotti su cervelli di soggetti autistici comparati con soggetti normali mostrano aumentata densità cellulare e ridotte dimensioni delle cellule neuronali nel sistema limbico (ippocampo, corteccia entorinale, amigdala, corpi mammillari, giro cingolato anteriore) e nel cervelletto¹. Lesioni in queste aree producono effetti prominenti sulla motivazione, sull’emozione, sull’apprendimento, sulla memoria e interazioni sociali, comportamenti che sono anormali nei soggetti con autismo². Il carattere delle lesioni suggerisce che le alterazioni di sviluppo cerebrale siano cominciate nel primo trimestre di gravidanza.

I correlati neurologici che formano il substrato clinico dei comportamenti osservati nei soggetti con autismo sono schematizzati nella tabella 1.

TABELLA 1 DEFICIT FUNZIONALI NELL’AUTISMO

MECCANISMO DI TRASMISSIONE EREDITARIA

La frequenza dell’autismo è molto più alta nei fratelli dei bambini autistici (dal 2 al 6%) rispetto alla popolazione generale³. Jorde e colleghi⁴ hanno analizzato i dati familiari da un’indagine epidemiologica nell’Utah e hanno trovato una prevalenza di autismo di 4/10.000 con un rapporto M/F di 4/1. Il rischio di ricorrenza per i fratelli era del 4.5%. Il rapporto M/F di 4/1 per l’autismo suggerisce che le femmine affette possono richiedere un grado più alto di carico genetico per sviluppare il disturbo rispetto ai maschi. Non c’era in questo studio un aumento della consanguineità e questo dato suggerisce che un’ereditarietà autosomica recessiva non era implicata. L’analisi di segregazione non è riuscita a provare l’evidenza di un coinvolgimento di un singolo locus⁵ . Questi studi sono indicativi di una trasmissione ereditaria complessa di tipo poligenico.

STUDI SU GEMELLI

Analogamente a quanto osservato per altri disturbi neurocomportamentali, una forte evidenza per una base genetica dell’autismo proviene dagli studi su gemelli. E’ noto che se un disturbo ha una forte componente genetica, la concordanza per gemelli identici è più alta e approssimativamente doppia rispetto a quella di gemelli non identici. Nella maggior parte delle condizioni con componente eziologica ambientale la concordanza tra gemelli dizigoti (DZ) verso i monozigoti (MZ) varia da 1.0 (nessuna componente genetica, forte componente ambientale) a 0.5 (forte componente genetica con modesta componente ambientale). L’autismo ha una concordanza DZ-MZ inferiore a 0.5⁶. Quando viene utilizzata una definizione più ampia del fenotipo autistico, vi è una concordanza del 92% tra gemelli monozigoti e solo del 10% tra gemelli dizigoti, con un rapporto di DZ/MZ di 0.11⁷. L’ereditabilità del 92% riscontrata nell’autismo è consistente con la difficoltà di trovare un’associazione tra autismo e problemi pre-perinatali⁸.

L’autismo è probabilmente dovuto ad interazioni epistatiche di più geni in modo che l’effetto totale è più grande della somma del contributo di geni individuali. I soggetti dovranno ereditare la giusta combinazione di geni per essere affetti ed esprimere un fenotipo autistico.

STUDI DI LINKAGE

Una delle tecniche più ampiamente usate per identificare i geni implicati nell’autismo è l’analisi di famiglie con almeno due fratelli affetti. Queste famiglie vengono genotipizzate per la ricerca di polimorfismi a livello di specifici geni candidati e per la ricerca di polimorfismi random che coprono l’intero genoma^9,10,11,12. Come sempre succede quando si utilizzano gli studi di linkage per disturbi poligenici in cui molti geni sono implicati, i risultati ottenuti nei vari studi sono a volte discordanti. Per quanto riguarda i geni candidati per l’autismo esiste comunque un accordo tra i vari studi circa siti localizzati sui cromosomi 7q, 2q, 16p, 19p.

I tentativi di identificare geni causali dell’autismo usando tecniche di linkage non hanno avuto comunque molto successo per il fatto che in tale disturbo ogni singolo gene è responsabile di una piccola parte dell’effetto fenotipico e gli studi di linkage non hanno il potere di rilevare questi piccoli effetti. Il dato più consistente è stato riscontrato per il locus 7q31 che può contribuire sia a un disturbo specifico del linguaggio sia all’autismo¹³. E’ probabile che queste due condizioni condividano uno o più geni in comune.

Studiando un campione di genitori di soggetti affetti da autismo che avevano avuto un ritardo familiare nell’inizio della parola-frase (oltre i 36 mesi), Buxbaum e colleghi¹⁴ hanno identificato un locus per l’autismo sul cromosoma 2q. Disturbi subclinici nell’interazione sociale e nella capacità di comunicazione con una rigidità di pensiero, una sordità emotiva ed una forte componente ansiosa sono di riscontro più frequente nei genitori di soggetti affetti da autismo rispetto ai genitori di soggetti non-affetti¹⁵.

ANOMALIE CROMOSOMICHE NELL’AUTISMO

Molte anomalie cromosomiche sono state riportate nei soggetti con autismo. Se si esclude la sindrome dell’ X fragile, il disturbo cromosomico più frequentemente riscontrato nell’autismo è la duplicazione materna 15q11-q13.¹⁶. Skuse e colleghi¹⁷ hanno osservato che le ragazze con sindrome di Turner che presentavano disturbi cognitivo-sociali erano quelle che avevano ereditato il cromosoma X dalle loro mamme; in studi successivi è stato osservato che nessuna delle 65 ragazze con sindrome di Turner che avevano ereditato il cromosoma X dai padri aveva l’autismo mentre il 6.4% (10/156) che avevano ereditato il cromosoma X dalle madri presentava disturbi autistici.

In sintesi, gli studi su gemelli indicano che l’autismo è da considerare un disturbo fortemente genetico, e gli studi di linkage e le anomalie cromosomiche riscontrate sembrano implicare specifiche regioni cromosomiche. L’insieme di questi studi genetici suggerisce che:

1. l’autismo è un disturbo geneticamente eterogeneo e poligenico, dovuto ad un effetto additivo ed epistatico di molti geni differenti, ognuno dei quali è responsabile di un piccolo effetto fenotipico;
2. alcuni dei geni mostrano un imprinting materno o paterno;
3. esiste una modesta componente ambientale.

Gli studi di associazione sembrano essere i più efficaci nell’evidenziare gruppi di geni che possono essere ragionevoli candidati di un dato fenotipo.

DIFETTI DEI NEUROTRASMETTITORI

Nei soggetti con autismo sono stati descritti numerose alterazioni della concentrazione di neurotrasmettitori, che includono serotonina, dopamina, norepinefrina, glutammato/NMDA, GABA e oppioidi. Tutti questi neurotrasmettitori sono ben rappresentati nell’amigdala, struttura cerebrale importante per gli aspetti dell’interazione sociale². Durante la vita fetale i neurotrasmettitori agiscono come segnali di regolazione dello sviluppo e della plasticità del sistema nervoso centrale. Chugani et al.¹⁸ nel 1999 hanno dimostrato mediante studi PET che nei bambini sani durante l’infanzia la capacità di sintesi di serotonina a livello del sistema nervoso centrale è particolarmente elevata e che questo processo è fortemente alterato nei bambini autistici. Questi risultati suggeriscono che il gene per il trasportatore della serotonina può essere un importante gene candidato per l’autismo. Altri studi hanno evidenziato la presenza di elevati livelli plasmatici di norepinefrina e di un incremento di acido omovanillico nel liquido cefalorachidiano di soggetti con autismo.

ALTRI GENI CANDIDATI

La reelina è una proteina implicata nella migrazione neuronale e nello sviluppo delle connessioni neurali. Il gene per la reelina è localizzato nella regione 7q, regione che è implicata negli studi di linkage. Recentemente Persico et.al.¹⁹ hanno trovato una forte associazione tra polimorfismi del gene della reelina e l’autismo. Una ridotta attività dell’adenosin deaminasi (ADA) è stata trovata nel plasma dei bambini con autismo rispetto ai controlli. Bottini et al..²⁰ hanno riportato che l’allele ADA-ASM, che risulta associato con una ridotta attività enzimatica, mostra una maggiore frequenza nei soggetti con autismo rispetto alla popolazione di controllo. L’ADA ha un importante ruolo nello sviluppo del sistema immunitario e nel metabolismo delle purine così come nella regolazione della crescita neuronale e nei processi di plasticità cerebrale e può essere considerato un buon gene candidato nella patogenesi dell’autismo.

Due singoli disturbi genetici, la sindrome da X Fragile e la Sclerosi Tuberosa sono da soli responsabili del 10% dei casi di autismo²¹. Curatolo et al.²² hanno riportato un’associazione tra la regione 16p13 e l ‘autismo. In questa regione che è risultata associata negli studi di linkage all’autismo, mappa il gene TSC2 della sclerosi tuberosa.

A causa della grande eterogeneità genetica dell’autismo numerose differenti varianti genetiche possono essere implicate nell’autismo e in futuro sarà possibile eseguire uno screening al fine di identificare i geni rilevanti in ogni singolo fenotipo autistico. Questo porterà implicazioni importanti per il futuro trattamento dell’autismo.

BIBLIOGRAFIA

¹ Bauman ML. Microscopic neuroanatomic abnormalities in autism. Pediatrics 1991;87:791-796.

² Baron-Cohen S, Ring HA, Bullmore ET, et al. The amygdala theory of autism. Neuroscience and Biobehavioral Reviews 2000;24:355-364

³ Smalley SL, Asarnow RF, Spence MA. Autism and genetics. Arch Gen Psychiatry 1988;45:953-961.

⁴Jorde LD, Mason-Brothers A, Waldmann R et al. The UCLA-University of Utah epidemiologic survey of autism: genealogical analysis of familial aggregation. AM J Med Genet 1990;36:85-88.

⁵ Jorde LD, Hasstedt SJ, Ritvo ER, et al. Complex segregation analysis of autism. Am J Med Genet, 1991;49:952-938.

⁶ Bailey A, Le Couteur A, Gottesman I et al. Autism as a strongly genetic disorder: evidence from a British twin study. Psychol Med 1995;25(1):63-77.

⁷ Le Couteur A, Bailey A, Goode S et al. A broader phenotype of autism: the clinical spectrum in twins. J. Child Psychol Psychiatry 1996;37(7):785-801.

⁸ Piven J, Simon J, Chase GA, et al. The etiology of autism: pre-, peri- and neonatal factors. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1993;32(6):1256-63.

⁹ IMGSAC. A full genome screen for autism with evidence for linkage to a region on chromosome 7q. International Molecular Genetic Study of Autism Consortium. Hum Mol Genet 1998;7(3):571-8.

¹⁰ Philippe A, Martinez M, Guilloud-Bataille M, et al. Genome-wide scan for autism susceptibility genes. Paris Autism Research International Sibpair Study. Hum Mol Genet 1999;8(5):805-12.

¹¹ Risch N, Spiker D, Lotspeich L, et al. A genomic screen of autism: evidence for a multilocus etiology 1999;65:495-507.

¹² Auranen M, Nieminem T, Majuri S, et al. Analysis of autism susceptibility gene loci on chromosomes 1p, 4p, 6q, 7q, 13q, 15q, 16p, 17q, 19q and 22q in Finnish multiplex families. Mol Psychiatry 2000;5(3):320-322.

¹³ Tomblin JB, Nishimura C, Zhang X, Murray JC. Association of developmental language impairment with loci at 7q3. Am J Hum Genet 1998;58:757-762.

¹⁴ Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ, et al. Evidence for a susceptibility gene for autism on chromosome 2 and for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 2001;68(6):1514-1520

¹⁵ Piven J, Palmer P, Landa R, et al. Personality and language characteristics in parents from multiple-incidence autism families. Am J Med Genet 1997;74(4):398-411.

¹⁶ Salmon B, Hallmayer J, Roger T, et al. Absence of linkage and linkage disequilibrium to chromosome 15q11-q13 markers in 139 multiplex families with autism. Am J Med Genet 1999;88(5):551-6.

¹⁷ Skuse DH, James RS, Bishop DV et al. Evidence from Turner’s syndrome of an imprinted X-linked locus affecting cognitive function. Nature 1997;387(6634):705-8.

¹⁸Chugani DC, Muzik O, Behen M, et al. Developmental changes in brain serotonin synthesis capacity in autistic and nonautistic children. Ann Neurol 1999;45:287-295.

¹⁹ Persico AM, Agruma LD, Maiorani N, et al. Reelin gene alleles and haplotypes as factor predisposing to autistic disorder. Molecular Psychiatry 2001;6:150-159.

²⁰ Bottini N, De Luca D, Curatolo P. Autism: evidence of association with adenosine-deaminase genetic polymorphism. Neurogenetics 2001:3:111-113

²¹ Smalley SL. Genetic influences in autism. Psychiatr Clin North Am 1991;14(1):125-39.

²²Curatolo P, De Luca D, Bottini N, et al. Autism in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol 2001;16:679.